Staurosporin – blutdrucksenkend, antifungal, antitumoral

Staurosporin ist ein Naturprodukt, welches im Jahr 1977 aus dem Bakterium Stepromyces staurosporeus isoliert wurde. Es gehört zu den ersten von über 50 Alkaloiden, die mit dieser Art chemischer Bisindolstruktur isoliert wurden [1,2]. Kurz nach seiner Entdeckung wurden verschiedene seiner biologischen Aktivitäten nachgewiesen, die auch jetzt noch Gegenstand aktueller Forschung sind. Staurosporin wirkt unter anderem blutdrucksenkend, antifungal und hat eine hemmende Wirkung auf die Blutplättchen-Aggregation. Vor allem seine Wirkung als Antimykotikum in Kombination mit seiner Antitumorwirkung ist im medizinischen Bereich von großem Interesse. [3].

Staurosporin zeigt Antitumorwirkung

Das Zielprotein von Staurosporin war zunächst unbekannt. Erst 1986 fand man heraus, dass Staurosporin eine starke inhibitorische Aktivität auf die Proteinkinase C (PKC) hat [4]. Die Proteinkinase C hat Bedeutung bei der Regulierung des zellulären Wachstums. Eine Fehlsteuerung kann zum Beispiel an der Auslösung von Krebs beteiligt sein. Diese Entdeckung weckte enormes Interesse für weitere Forschung, bis schließlich auch das Potenzial zur Krebsbehandlung entdeckt wurde.

Staurosporin hemmt aber nicht nur die Proteinkinase C mit einer außergewöhnlich hohen Potenz, sondern auch eine Vielzahl von anderen Proteinkinasen, sowie die Tyrosin Kinase, die myosin light chain (MLC) Kinase) und weitere Kinasen. Daher wird Sie als hochpotenter aber nicht spezifischer Inhibitor anerkannt [5].

Seit seiner Entdeckung wurde Staurosporin zu einer wichtigen Substanz, an der zahlreich geforscht wird und deren Derivate potenzielle Medikamente sind.

Weitere Derivate von Staurosporin in klinischen Studien

Eine Reihe von Staurosporin-Derivaten, wie UCN-01, Midostaurin, Ro 31-8220, LY 333531 wurden als PKC Inhibitoren beschrieben und in klinische Studien aufgenommen [6].

Midostaurin ist seit 2017 als Wirkstoff zugelassen und wird unter anderem zur Therapie der akuten myeloischen Leukämie (AML), des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose eingesetzt.

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Referenzen:

[1] OMURA, S.; Y IWAI, A. HIRANO, A. NAKAGAWA, J. AWAYA, H. TSUCHIYA, Y. TAKAHASHI & R. MASUMA: A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin. Fermentation, isolation and preliminary characterization. J. Antibiotics 30:275-282, 1977

[2] FURUSAKI, A.; N. HASHIBA, T. MATSUMOTO, A. HIRANO, Y. IWAI & S. OMURA: X-ray crystal structure of staurosporine: a new alkaloid from a Streptomyces strain. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978:800-801, 1978

[3] Castro A, Lemos C, Falcão A, Fernandes AS, Glass NL, Videira A. Rotenone enhances the antifungal properties of staurosporine. Eukaryot Cell. 2010 Jun;9(6):906-14. doi: 10.1128/EC.00003-10. Epub 2010 Apr 30. PMID: 20435699; PMCID: PMC2901650.

[4] Tamaoki T, Nomoto H, Takahashi I, Kato Y, Morimoto M, Tomita F. Staurosporine, a potent inhibitor of phospholipid/Ca++dependent protein kinase. Biochem Biophys Res Commun. 1986 Mar 13;135(2):397-402. doi: 10.1016/0006-291x(86)90008-2. PMID: 3457562.

[5] SATOSHI OMURA, YASUHARU SASAKI, YUZURU IWAI, HIDEO TAKESHIMA, Staurosporine, a Potentially Important Gift from a Microorganism, The Journal of Antibiotics, 1995, Volume 48, Issue 7, Pages 535-548, Released on J-STAGE April 19, 2006, Online ISSN 1881-1469, Print ISSN 0021-8820, https://doi.org/10.7164/antibiotics.48.535, https://www.jstage.jst.go.jp/article/antibiotics1968/48/7/48_7_535/_article/-char/en

[6] A.A. Mortlock, A.J. Barker, 7.08 – Kinase Inhibitors for Cancer, Editor(s): John B. Taylor, David J. Triggle, Comprehensive Medicinal Chemistry II, Elsevier, 2007, Pages 183-220, ISBN 780080450445,https://doi.org/10.1016/B0-08-045044-X/00209-1.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B008045044X002091)