PROTACS – die körpereigene Müllabfuhr gegen Krebs

Es ist ein ganz normaler Vorgang im menschlichen Körper: Zellen produzieren laufend neue Proteine und versehen diese, die im Körper nicht mehr gebraucht werden, mit einer Art Entsorgungs-Markierung. Die gekennzeichneten Proteine werden dann von der körpereigenen Müllabfuhr, dem Proteasom, recycelt.

Genau diesen Vorgang versuchen Forscher ganz gezielt gegen Krebs zu nutzen. Denn: Auch Tumorzellen brauchen Proteine. Ziel ist es, diesen Proteinen den „Entsorgungs-Stempel“ aufzudrücken, so dass sie vom Proteasom erfasst – und entsorgt werden. Für die Krebszellen wäre damit ein weiteres Wachstum unmöglich.

Wissenschaftler nutzen dazu Proteolysis Targeting Chimeras, kurz: PROTACs. Dieser Wirkstoff ist aus zwei kleinen Molekülen aufgebaut, welche über eine kurze Linker-Region verbunden sind. Diese beiden Moleküle funktionieren in etwa wie zwei Arme: Einer der Arme holt sich das Zielprotein, während der andere sich ein Protein mit dem Namen E3-Ubiquitin-Ligase greift, das dann dem zu eliminierenden Protein sofort den Vernichtungs-Stempel gibt.

Die Ligase ist eine Komponente des zellulären Recycling-Systems, die mehreren Ubiquitin-Molekülen an zu entsorgende Proteine anheftet. Ubiquitin ist dann wiederum das Erkennungsmerkmal für das Proteasom. Dieser große Proteinkomplex holt sich das markierte Molekül, entfaltet die Struktur und zerkleinert es. Gleich darauf beginnt der Zyklus von vorne: Das Zielprotein ist markiert, die Chimäre löst mit einem Arm wieder ab und bringt die E3-Ubiquitin-Ligase zum nächsten baugleichen Protein, um es für die Entsorgung zu kennzeichnen.

PROTACs bestehen aus zwei miteinander verbundenen Einheiten – der eine Teil bindet an das Zielprotein, der andere an die E3-Ligase. Diese wiederum überträgt Ubiquitin auf das Protein und kennzeichnet es so für die Vernichtung im Proteasom.

So einfach wie es klingt, ist die Sache natürlich nicht. Bereits vor ungefähr 20 Jahren waren PROTACs schon Bestandteil wissenschaftlicher Forschung. Sie waren damals jedoch unter anderem viel zu groß, um sie als Arzneimittel einzusetzen. Entscheidende Fortschritte in diesem Bereich gibt es erst seit ungefähr sieben Jahren. Seitdem wurde von mehr als 30 niedermolekularen PROTACs berichtet. Die gute Nachricht ist jedoch: Die Forschung in der Pharmaindustrie läuft auf Hochtouren – für viele Menschen ein echter Hoffnungsschimmer.

Und das nicht ohne Grund, denn: Sie können Proteine angreifen, an die andere Wirkstoffe bisher nicht rankamen. Nachdem sie ein erstes Protein mit Ubiquitin zum Recyclen markiert haben, können sie praktisch eine Vielzahl an weiteren, baugleichen Proteinen markieren. So hofft man, dass für die Behandlung nur geringe Dosen notwendig sind und die Nebenwirkungen geringer sind als bei herkömmlichen „small molecules“, die das zu eliminierende Zielprotein nicht beseitigen, sondern lediglich blockieren.

PROTACs können nicht nur im Kampf gegen Krebs neue Wege eröffnen. Auch in anderen Bereichen, wie zum Beispiel Herzkreislauf- oder neurodegenerativen Erkrankungen, können sie neue Chancen bieten.

Wir haben die Möglichkeit, außergewöhnliche PROTACs herstellen zu lassen – zögern Sie nicht, uns zu kontaktieren.

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